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今注目されているips細胞 とは何だろう!?

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人工多能性幹細胞(じんこうたのうせいかんさいぼう、英: induced pluripotent stem cells)とは、体細胞へ数種類の遺伝子を導入することにより、ES細胞(胚性幹細胞)のように非常に多くの細胞に分化できる分化万能性 (pluripotency)と、分裂増殖を経てもそれを維持できる自己複製能を持たせた細胞のこと。

2006年(平成18年)、山中伸弥率いる京都大学の研究グループによってマウスの線維芽細胞(皮膚細胞)から初めて作られた。

英語名の頭文字をとって、iPS細胞(アイピーエスさいぼう、iPS cells)と呼ばれる。命名者の山中が最初を小文字の「i」にしたのは、当時世界的に大流行していた米アップルの携帯音楽プレーヤーである『iPod』のように普及してほしいとの願いが込められている。

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健康寿命を延ばすために、iPS細胞ができること~ノーベル賞受賞・山中伸弥氏

元来、動物を構成する種々の細胞に分化し得る分化万能性は、胚盤胞期の胚の一部である内部細胞塊や、そこから培養されたES細胞(胚性幹細胞)、および、ES細胞と体細胞の融合細胞、一部の生殖細胞由来の培養細胞のみに見られる特殊能力であったが、iPS細胞の開発により、受精卵やES細胞を全く使用せずに分化万能細胞を単離培養することが可能となった。

分化万能性を持った細胞は理論上、体を構成するすべての組織や臓器に分化誘導することが可能であり、患者自身から採取した体細胞よりiPS細胞を樹立する技術が確立されれば、拒絶反応の無い移植用組織や臓器の作製が可能になると期待されている。

ヒトES細胞の使用において懸案であった、胚盤胞を滅失することに対する倫理的問題が根本的に無いことから、再生医療の実現に向けて、世界中の注目が集まっている。

また、再生医療への応用のみならず、患者自身の細胞からiPS細胞を作り出し、そのiPS細胞を特定の細胞へ分化誘導することで、従来は採取が困難であった病変組織の細胞を得ることができ、今まで治療法のなかった難病に対して、その病因・発症メカニズムを研究したり、患者自身の細胞を用いて、薬剤の効果・毒性を評価することが可能となることから、今までにない全く新しい医学分野を開拓する可能性をも秘めていると言える。

一方で、この技術を使えば男性から卵子、女性から精子を作ることも可能となり、同性配偶による子の誕生も可能にするため、技術適用範囲については大いに議論の余地が残っている。

さらには、iPS細胞は発癌遺伝子c-Mycを導入するなどして癌細胞と同じように無限増殖性を持たせた人工細胞であり、また、遺伝子導入の際に使用しているレトロウイルスなどが染色体内のランダムな位置に発癌遺伝子などの遺伝子を導入してしまうため、もともと染色体内にある遺伝子に変異が起こって内在性発癌遺伝子を活性化してしまう可能性があるなど、実際に人体に移植・応用するには大きな課題が残っている。

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iPS 再生医療「自家細胞を用いた再生医療産業化への取り組み」畠賢一郎

iPS研究に至る経緯

それ以前、植物は基本的には組織切片から全体を再生することができる。

例えばニンジンを5ミリメートル角程度に切り出し、エタノールなどにつけて消毒し、適切な培地に入れて適切な(温度・日照などの)条件におけば胚・不定芽などを経て生育し、元のニンジン同様の形になる(組織培養)。

しかし、(高等)動物では、受精卵以外の組織はこうした能力(全能性)を持たない。

一方、培養下において、全ての組織に分化し得る能力(分化万能性)を持つ細胞は存在する。

一般論をいえば、これらの分化万能性を持つ動物の細胞を適切な培地にいれて適切な条件で培養しても、秩序だった組織は形成されず、細胞の塊ができるだけである。

しかし、これらの細胞から組織、器官を分化・形成させることができれば、ドナーからの臓器提供を受ける事無く欠損部位に必要な組織や器官を入手して移植することができる。

また、ドナーに由来する組織を移植することに伴う拒絶反応の発生を抑制することも可能となると考えられる。そのため、培養による組織の形成には様々な試みがなされてきた。

ES細胞はその代表例であり、体を構成する様々な細胞に分化誘導できることが知られていた。

しかしES細胞は発生初期の胚からしか得ることができず、ヒトES細胞については胚の採取が母体に危険を及ぼすことや、個体まで生育しうる胚を実験用に滅失してしまうことについては倫理的な問題が伴い、その作製や実験等には厳しい制約が課せられている。

そのため、皮膚や血液など、比較的安全に採取でき、かつ再生が可能な組織からの分化万能性をもった細胞の発見が期待されていた。

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iPS細胞が産業になる日~再生医療の実用化に向けて~

iPS細胞樹立の背景

ヒトの体はおよそ60兆個の細胞で構成されているが、元をたどればこれらの細胞はすべて、たった一つの受精卵が増殖と分化を繰り返して生まれたものである。

この受精卵だけが持つ完全な分化能を全能性 (totipotency) と呼び、ヒトを構成するすべての細胞、および胎盤などの胚体外組織を自発的に作り得る能力を指す。

受精卵が胚盤胞まで成長すると、胚体外組織を形成する細胞と、個体を形成する細胞へと最初の分化が起こる。

後者の細胞は内部細胞塊に存在し、胚体外組織を除くすべての細胞へ分化できることから、これらの細胞がもつ分化能を分化万能性または多能性 (pluripotency) と呼ぶ。

この内部細胞塊から単離培養されたES細胞もまた分化万能性を持ち、個体を構成するすべての細胞に分化できる。

なお、成人にも神経幹細胞や造血幹細胞など、種々の幹細胞が知られているが、これらの幹細胞のもつ分化能は、神経系や造血系など一部の細胞種に限られており、多分化能 (multipotency) と呼ばれている。

ES細胞などの分化万能細胞は、培養条件によって分化万能性を維持したまま増殖したり、多種多様な細胞へ分化することができる。

しかしながら、同一個体においては、分化万能細胞も体細胞も核内にもつ遺伝子の塩基配列は(テロメアなど一部を除き)全く同一であり、分化能の違いは、様々な遺伝子の発現量と、それを制御するクロマチン修飾、及びDNAメチル化などのエピジェネティックな情報の違いに由来すると考えられている。

例えば、ES細胞はOct3/4やNanogなどの遺伝子を発現してES細胞としての分化万能性を維持しているが、終末分化した体細胞ではこれらの遺伝子は発現していない。

全ての体細胞はOct3/4やNanogの遺伝子を核内に持ってはいるが、様々な転写因子やエピジェネティック機構により、発現が抑制されている。

こうした遺伝子発現パターンの違いを解析し、人為的に切り替えることができれば、分化した体細胞を未分化な分化万能細胞へと戻すこと(初期化[リプログラミング])ができると考えられていた。

この仮説を裏付けていたのが、1962年にジョン・ガードンが核移植技術を用いてアフリカツメガエルのクローン胚作製に成功した事例にはじまるクローン動物の存在である。

すなわち、体細胞の核を取り出し、核を取り除いた未受精卵[注 4]内に移植することによって、核内の遺伝子発現パターンが未分化な細胞のパターンにリプログラムされることが示されている。

また、体細胞をES細胞と融合させることにより、体細胞の遺伝子発現がES細胞様に変化することも知られていた。これはつまり、卵やES細胞の中に、核内のエピジェネティックな情報をリプログラムすることが可能な因子が含まれていることを意味している。
ただし、その因子が一体何であるのかは、長い間謎に包まれていた。

iPS細胞5

60秒でわかる? 器官再生医療の実現へ

山中らのグループは、体細胞を多能性幹細胞へとリプログラムする因子を探索する過程で、ES細胞に特異的に発現するFbx15という遺伝子に着目し、Fbx15遺伝子座中の構造遺伝子をネオマイシン耐性遺伝子と入れ換えたノックインマウスを作製していた。

このマウスには明らかな異常は認められなかったが、山中らは『通常はFbx15を発現しない線維芽細胞が、何らかの方法で多能性を獲得するとFbx15を発現するようになる』との仮説を立て、このノックインマウス由来の線維芽細胞にレトロウイルスベクターを用いて候補遺伝子を導入した後、ES細胞増殖の条件でG418[注 5]を添加して培養するという実験系を構築した。

彼らの仮説に基づけば、Fbx15を発現しない線維芽細胞はG418によって死滅するが、多能性を獲得した細胞はFbx15遺伝子座上のネオマイシン耐性遺伝子が発現し、G418耐性となって生き残ると考えられた。

ES細胞で特異的に発現し、分化万能性の維持に重要と考えられる因子を中心に、24個の候補遺伝子を選んで導入実験を行ったが、どの遺伝子も単独ではG418耐性を誘導できなかった。

そこで24個すべての遺伝子を導入したところ、G418耐性の細胞からなるコロニーを複数形成することに成功した。

この細胞を分離培養するとES細胞に酷似した形態を示し、長期に継代可能であった。彼らはこのES様細胞株を「iPS細胞」と命名し、24遺伝子の絞り込みを行い、最終的にiPS細胞を樹立するには4遺伝子で十分であることを突き止めた。

この4遺伝子はOct3/4・Sox2・Klf4・c-Mycで、発見者の名を取り“山中因子 (Yamanaka factors)”とも呼ばれている。これらの研究成果は、2006年8月にセル誌に掲載された

iPS細胞7

サイエンティスト・トーク「iPS細胞のテクノロジーとこれからの医療」

iPS 再生医療「iPS細胞研究の進展2」山中伸弥

ヒトiPS細胞の樹立

マウス(ハツカネズミ属)とヒト(ヒト属)は遺伝子レベルで多くの類似性があるものの、マウスES細胞とヒトES細胞とでは、培養法や発現している遺伝子の種類などにおいていくつか異なる点がある。

マウスiPS細胞の成功を受けて、同様の手法がヒトへも応用可能であるか大きな関心が集まった。

山中ら京大グループは、マウスiPS細胞の樹立に用いた4遺伝子のヒト相同遺伝子であるOCT3/4・SOX2・KLF4・C-MYCを、ヒト由来線維芽細胞(36歳女性の顔面の皮膚由来の線維芽細胞、69歳男性由来の滑膜細胞、および新生児包皮由来の線維芽細胞)に導入してヒトiPS細胞の樹立に成功した。

また、世界で初めてヒトES細胞を樹立したことで知られるジェームズ・トムソン(英語版)らのグループも、山中らがマウスiPS細胞を初めて樹立した時と同じ戦略を用い、14個の候補遺伝子の中からOCT3/4・SOX2・NANOG・LIN28の4遺伝子を選び出してヒトiPS細胞の樹立に別個に成功したCITEREFYu, et.al.2007。

両グループの研究成果は、2007年11月20日、山中らの報告がセル誌に、トムソンらの報告がサイエンス誌にそれぞれ同日発表された。

そのわずか後の12月には、ハーバード幹細胞研究所のジョージ・デイリー (George Daley) らのグループも、OCT3/4・SOX2・KLF4・C-MYCの4遺伝子にhTERT・SV40 large Tを加えた6遺伝子を用いてヒトiPS細胞の樹立に別個に成功しており、競争の激しさが窺える。

この報告では、山中らやトムソンらが市販されている培養細胞を用いたのとは異なり、成人男性の手掌の皮膚から採取した細胞をもとにiPS細胞を樹立しており、実際にヒトの個体からiPS細胞を樹立可能であることが示された。

【日本ニュース】iPS再生医療に備え「細胞バンク」 大阪大など

iPS細胞 再生医療の実現へ

iPS 再生医療「iPS細胞を用いた心筋再生の現状と展望」福田恵一

パーキンソン病の治療

2014年2月、京都大学iPS細胞研究所の高橋淳らのグループがドーパミンを分泌する神経細胞を大量に作製する方法に成功。

研究グループは同年6月をめどに、パーキンソン病の臨床研究のための安全性の審査手続きを厚労省に申請すると報道されており、2013年11月に成立した再生医療安全性確保法に基づいた初めての臨床研究になる見込みである。

更に2014年8月には、2015年に自分の細胞から作製したiPS細胞による臨床研究を開始し、2018年には再生医療を実現させる構想を発表。

2018年には自己由来のiPS細胞による再生医療と、健康な他人由来の細胞について治験をスタートさせる計画を明らかにした。

脊髄損傷の治療

2014年3月6日、慶應大学の中村雅也准らのグループが京都市で開かれた日本再生医療学会で、脊髄損傷の患者に対するiPS細胞の臨床研究を2017年度に始める計画を発表した。

視神経細胞作製

2015年2月10日、国立成育医療研究センターなどからなる研究グループが、ヒトのips細胞(人工多能性幹細胞)から神経線維(軸索)を有する視神経細胞の作製に世界で初めて成功したと公表し、同時に電子版の英科学誌に論文を掲載した。

成功したのは、眼球と脳をつなぐ視神経細胞で、細胞本体から軸索が1〜2cm伸びている特徴を持つ。

最初は立体で培養した後に、途中で平面培養に切り替え、約1ヶ月かけて視神経細胞に分化させる手法を確立、その結果作製された視神経細胞が神経としての機能を持つことを電気反応などで確認した。研究グループは、緑内障に伴う視神経の障害、視神経炎などの治療薬開発、視神経が冒される疾患の病態解明などにつながることが期待されるとしている。

心筋細胞

2014年6月、タカラバイオは京都大学iPS細胞研究所発のベンチャー企業「iHeart Japan」から技術移転を受け、iPS細胞を心筋細胞に分化誘導する技術や特許をアジアで独占的に使用できるようになった。

同社は製薬会社や大学に心筋細胞を販売し、心疾患の新薬開発へつなげてもらう考えを発表した。

iPS細胞から心筋細胞を分化させることはできるが、血管をどのようにそれにはりめぐらせるかが問題だった。

2014年に京都大学のグループが、ヒトのiPS細胞から血管を含む心筋細胞のシートをつくり、心筋梗塞のモデルのラットへ移植し、心機能の回復ができたと発表する。

臓器作製

肝臓
2013年7月、横浜市立大学のグループがiPS細胞から直径5ミリ程度のミニ人工肝臓を作り、マウスの体内で機能させることに成功。

同年7月4日付のネイチャー電子版に発表した。

ヒトiPS細胞からヒトの「臓器」ができたのは初めての成功となる。

2015年1月、横浜国立大学の福田淳二らのグループが、血管の細胞とiPS細胞を一緒に培養し、血管のような微小な構造を備えた人工肝臓を開発したと発表[71]。

腎臓

2013年10月、熊本大学のグループが、iPS細胞から糸球体と尿細管の両方を伴った3次元の腎臓組織を試験管内で構築することに成功。

2015年10月、京都大学のグループが、iPS細胞からつくった腎臓になる前の細胞をつくり、それを急性腎障害のマウスに移植し、その症状を緩和したと報告する。課題は、排泄される尿をどのように体外へ導くか、とのこと。

膵臓

2011年3月、東京大学の宮島篤らのチームが、マウス実験レベルながら、ランゲルハンス島の元になる細胞を培養する方法を開発し、iPS細胞をランゲルハンス島にすることに成功した。

このランゲルハンス島をマウスに移植することで、血糖値を低く保つことにも成功した。
これらの研究は2011年3月の日本再生医療学会で発表された。

iPS細胞から、膵臓のもとになる細胞である膵芽細胞、その後膵臓を構成するいろいろな細胞に分化する。まず、膵芽細胞を安定的に効率よくつくりだす方法が模索されている。

2015年には、膵芽細胞をマウスに移植しその細胞がβ細胞に分化して、血糖値に反応してインスリンを分泌することが確認された。

2016年現在の研究は、インスリンがつくれないタイプの糖尿病をターゲットにしている。

いろいろなタイプの糖尿病があるが、このタイプだと、β細胞の移植で、食事のたびにインスリンを打つ必要がなくなると考えられるためだ。

体液などは通すことのできる袋に、iPS細胞からつくった膵臓の細胞をつめ、移植をおこなうというような構想はあるが、実際に臨床研究に進むのは2020年ごろを目標にしている。

3Dプリンターを使った臓器作成

肝臓、腎臓、膵臓など、臓器は各種の細胞が立体的な構造をつくっている。その臓器を構成する細胞をある程度の固さのあるゲルでつつみ、それを3Dプリンターのインクとして、立体的に構築していくことで臓器をつくる方法も試みられている。

動物を使った臓器の作製

臓器を欠損している動物で、臓器をつくらせる研究も進んでいる。例えば、膵臓ができないように遺伝子操作したマウスの胚に、ラットのiPS細胞を注入する。その胚を育てると、膵臓をもつマウスが生まれた。

そのマウスのもつ膵臓の細胞を調べるとラットのiPS細胞由来の細胞のみからできていた。膵臓ができないマウスの発生のうち、膵臓部分を補うようにラットの細胞が膵臓をつくっていた。

つまり、マウスの発生を利用して、ラットの膵臓をつくり出せたことになる。ちなみに、このようにマウスとラットの両方の細胞をもつ動物をマウスとラットのキメラという。

もう少し大型の動物での研究も進んでいる。

例えば、膵臓のできないブタに、別のブタの細胞を注入することで、本来膵臓ができなかったブタに膵臓ができた。しかし、ヒトへの移植を考えたときには、ヒトのiPS細胞をブタなどの胚に注入する必要がある。

そうするとブタとヒトの細胞が混ざった動物ができることになるが、「そういう動物を作製すること」は倫理的に許されるのか議論されている。日本では、2014年「ヒトに関するクローン技術等の規制に関する法律」が改正されて、動物とヒトの細胞が混ざった胚を使った研究は認められたが、その胚を胎内に戻すこと、その動物を誕生させることは禁止されている。

日本では認められていないが、世界では研究が進んでおり、ヒトの細胞が混ざった動物作製の研究が進んでいる。

倫理的な問題ももちろんあるが、他に解決すべき問題もいくつかある。ブタはブタにとっては無害だがヒトに対しては有害なウイルスを自身のゲノムの中にいくつかもっており、ブタの胎内で育ったヒトの臓器をヒトへ移植したときに、そのウイルスがヒトへ感染する可能性があることが危惧されている。ゲノム編集といわれる技術が、それを解決する糸口になるといわれている。

ゲノム編集とは、ゲノムの遺伝子操作をより簡潔にできる技術で、ブタに感染しているウイルスを無害にできる可能性がある。ブタのゲノムにある複数のウイルスを同時につぶしたブタを作製したと報告されている。

再生医療は日本がリードをしている技術であるだけに、規制により研究が遅れてしまっていることが危惧される。いずれにしても、動物とヒトの細胞がまざった動物をつくることが許されるのかどうか倫理的な議論がいそがれる。

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